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李珊珊/余希岚团队发现醋酸加快细胞衰老的新机制

编辑:生命科学学院   编辑:鲜文涛    来源:生命科学学院  发布时间:2021/06/29

近日,6165con登录平台生命科学学院、省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室李珊珊/余希岚团队在Nature子刊Nature Metabolism(影响因子13.522)上发表了题为“The SESAME complex regulates cell senescence through the generation of acetyl-CoA”(《SESAME复合体通过生成乙酰辅酶A调控细胞衰老》)的研究论文。6165con登录平台博士研究生陈晚苹和余希岚教授为共同第一编辑,李珊珊教授为通讯编辑,6165con登录平台为第一单位(图1)。

图1.文章6165con登录平台

乙酰辅酶A是重要的碳代谢中间产物,通过连接分解代谢、合成代谢以及能量生成来维持细胞生长、增殖、自噬、海马记忆等生物学过程。作为乙酰基团的供体,乙酰辅酶A可通过组蛋白乙酰化来调控染色体结构和基因表达。在快速增殖的细胞里,乙酰辅酶A主要来源于葡萄糖代谢。然而,在代谢压力情况下,肿瘤细胞可利用醋酸作为替代碳源由乙酰辅酶A合成酶Acs2生成乙酰辅酶A。由于可以作为表观调控因子和碳源,醋酸引起了科研工编辑的极大兴趣。在诱导干细胞重编程中积累的醋酸会延缓细胞分化。在酿酒酵母的发酵过程中会积累高浓度的醋酸,加快细胞的衰老,缩短细胞寿命。最初,人们认为醋酸对细胞衰老的作用是由于降低了pH。然而,其它酸比如盐酸、柠檬酸等缺乏此效果,说明醋酸调控细胞衰老不仅仅是其酸性作用。

细胞的寿命与表观遗传修饰有着密切的关系,比如组蛋白H4K16乙酰化(H4K16ac)。H4K16ac由SAS复合物(Sas2/Sas4/Sas5)催化,由SIR复合物(Sir2/Sir3/Sir4)去乙酰化。SAS复合物催化的H4K16ac位于异染色质和常染色质的边界区域,充当边界因子阻止SIR复合物从端粒异染色质区域向常染色质区域扩散,进而维持端粒结构的完整性和延缓细胞衰老。在本研究中,李珊珊/余希岚团队首次发现醋酸通过增强SESAME复合体与乙酰转移酶复合体SAS之间的相互作用,特异性地促进端粒附近区域组蛋白H4K16乙酰化(H4K16ac)的水平,破坏端粒异染色质结构从而加速细胞衰老的分子机制。

SESAME复合体是李珊珊教授于2015年纯化、鉴定并命名的一种由糖代谢酶组成的蛋白酶复合体。该复合物以丙酮酸激酶为催化亚基,通过磷酸化组蛋白H3T11来调控基因表达和增强细胞抵抗氧化压力的能力。在今年1月份,该研究团队在Nature子刊Nature Communications上报道SESAME复合物中的丙酮酸激酶Pyk1可通过催化端粒组蛋白H3T11磷酸化,维持端粒的异染色质结构。在本项研究中,李珊珊教授研究团队以SESAME复合物中的Acs2亚基为主要研究对象,首次发现SESAME复合体可以与催化H4K16乙酰化的SAS复合体相互作用。通过相互作用,SESAME复合物给SAS复合物提供高浓度的局部乙酰辅酶A,特异性地促进H4K16乙酰化。同时,SESAME复合物可以稳定SAS复合物的结构完整性(图2),进一步增强端粒附近组蛋白H4K16ac。增强的H4K16ac可进一步招募溴区结构域蛋白Bdf1在端粒附近区域的结合,从而阻止SIR复合物从异染色质向常染色质区域扩散,维持端粒异染色质结构的完整性。

图2.SESAME复合物通过与SAS复合物相互作用,维持SAS复合物的结构,促进H4K16乙酰化。图片引用自Chen et al., Nat Metab 2021.

在有醋酸存在的情况下,SESAME复合物的作用便发生了变化。醋酸可特异性地增强SESAME复合体和SAS复合体之间的相互作用,从而特异性增加端粒附近的H4K16ac,促使更多的Bdf1蛋白结合,导致SIR复合物从端粒区域滑落和端粒异染色质结构的破坏,进而加速细胞衰老(图3)。该研究发现了醋酸促进细胞衰老的一种新的表观遗传调控机制。

图3.醋酸通过增强SESAME和SAS复合物的相互作用,破坏端粒异染色质沉默和加速细胞衰老。图片引用自Chen et al., Nat Metab 2021.

该研究团队吴银盛博士研究生进一步在血管内皮细胞里也发现醋酸不仅可加快血管内皮细胞的衰老(图4),而且醋酸加速细胞衰老的机制在内皮细胞里高度保守。Acs2、Sas2的同源蛋白ACSS2和hMOF也有相互作用,共同介导醋酸对H4K16ac、端粒长度和细胞衰老的影响。过表达Sir2同源基因SIRT1可回复醋酸对衰老的影响。这为代谢调控与表观遗传机制研究提供了新的研究思路,为代谢干预衰老提供了重要的理论依据。

图4.醋酸加速血管内皮细胞衰老。图片引用自Chen et al., Nat Metab 2021.

李珊珊教授和余希岚教授团队一直从事糖代谢调控衰老与肿瘤发生的表观遗传学研究。自2015年底加盟6165con登录平台生命科学学院以来,以6165con登录平台为第一单位在Nature Metabolism (IF=13.522)、Nature Communications (IF=12.121)、Nucleic Acids Research (2篇,IF=11.502)、Oncogene (IF=7.971)等国际知名权威期刊上发表多篇高水平文章,并获得国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项国家级和省部级科研项目的支撑。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s42255-021-00412-9

(审稿:谢玉平)


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